Des scientifiques cernent la cause moléculaire d’un trouble infantile grave

Publié le lundi 21 décembre 2020

The molecular defects associated with the LIC Syndrome

Une équipe de recherche de l’Université d’Ottawa a mis au jour la cause d’un trouble génétique rare qui provoque des décès chez les jeunes enfants

 

Il aura fallu trois ans à Damien D’Amours et à son équipe de l’Institut de la biologie des systèmes d’Ottawa pour découvrir les défauts moléculaires associés au syndrome de LIC, une condition génétique grave qui cause une détresse respiratoire aiguë, une immunodéficience et des anomalies chromosomiques chez les jeunes enfants.

Les premiers symptômes se manifestent quelques mois après la naissance et les enfants atteints du syndrome de LIC souffrent généralement d’un retard de croissance et d’un déficit immunitaire pouvant évoluer vers une pneumopathie mortelle dès la petite enfance. La maladie est causée par de petites mutations inhibitrices dans le gène NSMCE3, qui code un facteur essentiel dans le noyau des cellules humaines.

Cette étude représente une étape importante vers le développement de traitements pour améliorer la vie des patients atteints du syndrome de LIC. Damien D’Amours est professeur titulaire au Département de médecine cellulaire et moléculaire de la Faculté de médecine. Son laboratoire étudie les mécanismes de division et prolifération des cellules. Il nous explique les résultats de son étude.

Il nous explique les résultats de son étude.
 

Profil de Dr D'Amours

Damien D'Amours

Qu’avez-vous découvert exactement?

« Nous avons découvert que des anomalies dans un « compacteur d’ADN » peuvent causer un trouble génétique rare et mortel chez les jeunes enfants. Nous avons trouvé la cause moléculaire de cette maladie en démontrant, grâce à la biophysique, à la génétique moléculaire et à la biochimie classique, qu’une enzyme du noyau de nos cellules a la capacité inhabituelle de compacter l’ADN de nos chromosomes. »


Comment avez-vous procédé?

« Nous avons créé un tout nouveau système de purification d’une enzyme humaine que personne au monde n’avait réussi à purifier : le complexe Smc5/6. Il s’agit d’un effecteur crucial de l’intégrité chromosomique, et notre découverte a révélé la structure de l’enzyme et sa puissante capacité de compaction de l’ADN. Nous avons ensuite modélisé les mutations à l’origine du syndrome de LIC et montré comment elles inhibent la capacité du complexe Smc5/6 à réparer les chromosomes. Ce défaut de réparation entraîne une instabilité des génomes chez les enfants atteints du syndrome. »

Vous avez eu recours à la « biologie des systèmes » pour tirer vos conclusions. En quoi consiste cette approche?

« L’émergence de la biologie des systèmes a révolutionné la recherche biomédicale ces dernières années. Cette approche, qui repose sur l’utilisation de technologies « omiques » et sur la modélisation des maladies humaines dans des organismes simples, offre une compréhension globale et intégrative des maladies humaines. (Le mot « omique » est un générique employé pour décrire les technologies génomiques, protéomiques et métabolomiques.) L’Université d’Ottawa a été un acteur de premier plan dans cette révolution en fondant l’Institut de la biologie des systèmes d’Ottawa. Nous avons eu recours à la biologie des systèmes pour créer une méthode de purification d’une enzyme qui n’avait jamais été purifiée. Nous avons ensuite utilisé une combinaison novatrice d’expériences biophysiques, protéomiques et biochimiques pour révéler le mode d’action du complexe Smc5/6 et les anomalies graves que peuvent causer les mutations de cette enzyme. »


Pourquoi cette découverte est-elle importante?

« Mon équipe et nos collaborateurs mènent des recherches à la fine pointe du domaine et, en tant que laboratoire responsable du projet, nous pensons qu’il s’agit d’une des étapes les plus importantes pour permettre le développement de traitements pour le syndrome de LIC. Avant nos travaux, personne ne connaissait la cause biochimique de ce trouble et comment l’enzyme mutée chez les patients pouvait affecter la santé des cellules. Nous avons apporté des réponses à ces questions fondamentales. »

L’article The Smc5/6 Core Complex Is a Structure-Specific DNA Binding and Compacting Machine est publié dans la revue Molecular Cell.

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Paul Logothetis
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